Железнодорожный состав по имени Duke Nukem продолжает на бешеной скорости мчаться куда-то в неизвестном направлении. Станцию отправки все давно успели позабыть, а станцию прибытия никак не могут вспомнить, в топках давно закончился уголь, поэтому топить пришлось из гигантского кошелька Take 2 купюрами, колёса пиара сточились, а из разбитого динамика бесконечно орёт «попутная песня». Главный машинист Джордж Бруссард невозмутимо смотрит вперёд и не желает знать о том, что внутри состава давно кипит бунт, а разъярённые пассажиры выкидывают из окон проводников и постепенно отцепляют вагоны.
    Главное, что нужно запомнить с самого начала: Duke Nukem: Manhattan Project не имеет ничего общего со страстно ожидаемым массами Duke Nukem Forever. Manhattan Project - это нашествие кибернетических красоток, крыс-переростков из космоса и токсичная атака зелёной слизи. Дюк Нюкем возвращается к истокам, по пути превращаясь в зловещую пародию на одноимённый 3D шутер.